ABSTRACT
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa crónica que afecta a las personas de la tercera edad. En una minoría de los casos la enfermedad es de origen genético pero en el resto, la causa es idiopática. En este sentido, la acumulación de los radicales libres y la pérdida de la homeostasis del glutatión se han señalado como posibles agentes causales. El presente texto se propuso revisar las evidencias experimentales que apoyan la participación de los radicales libres y la pérdida de la homeostasis del glutatión en el comienzo y la progresión de la degeneración de la substantianigrapars compacta. El estrés oxidativo en la enfermedad de Parkinson´s puede estar relacionado con las propiedades pro-oxidantes intrínsecas de la dopamina y elevadas concentraciones de hierro en la substantianigrapars compacta, que promueven la oxidación de la dopamina y la generación de especies reactivas del oxígeno. Cualquier evento que desencadene estos mecanismos, genera un daño celular. La disminución del glutatión es una de las alteraciones bioquímicas más tempranas, detectadas en asociación con la enfermedad de Parkinson y se ha relacionado con la inhibición del complejo I de la cadena de transporte mitocondrial, daño oxidativo, activación glial, entre otros que favorecen la neurodegeneración. Estas evidencias sugieren la necesidad de mantener la homeostasis del glutatión en el sistema dopaminérgico y su vínculo con la etiología de la degeneración nigro-estriatal, lo que tiene una potencial aplicación en la práctica clínica.
Parkinson's disease is a chronic neurodegenerative condition affecting elderly persons. In a minority of cases the disease has a genetic origin, but in most the cause is idiopathic. Accumulation of free radicals and loss of glutathione homeostasis have been pointed at as possible causal agents. The purpose of the study was to review experimental evidence supporting the involvement of free radicals and loss of glutathione homeostasis in the outset and progress of substantia nigra pars compacta degeneration. Oxidative stress in Parkinson's disease may be related to the intrinsic pro-oxidant properties of dopamine and high iron concentrations in the substantia nigra pars compacta, promoting dopamine oxidation and the generation of reactive oxygen species. Any event triggering these mechanisms will cause cell damage. Glutathione reduction is one of the earliest biochemical alterations detected in association with Parkinson's disease, and it has been related to the inhibition of complex I of the mitochondrial transport chain, oxidative damage and glial activation, among other factors leading to neurodegeneration. This evidence points to the need to maintain glutathione homeostasis in the dopaminergic system, as well as its relationship to the etiology of nigrostriatal degeneration, of potential application in clinical practice.
Subject(s)
Humans , Aged , Parkinson Disease/ethnology , Oxidative Stress , Free Radicals/metabolism , Glutathione/metabolism , HomeostasisABSTRACT
Aims: The etiology of autism spectrum disorders (ASD) remains elusive, but oxidative stress has been suggested to play a pathological role. The understanding of the potential role of oxidative stress in the etiopathogenesis of autism would be very useful for earlier clinical, therapeutic or preventive strategies. Sample: To evaluate the redox status, we quantified the activity of the antioxidant enzyme catalase (CAT), glutathione concentration (GSH) and markers of damage to biomolecules, malonyldialdehyde (MDA) and 8–hydroxy-2deoxyguanosine (8OHdG) in peripheral blood samples. Place and Duration of Study: Sample: Department of Neuropediatrics and Technology Science Division. International Center for Neurological Restoration (CIREN), Havana, Cuba. May 2011- June 2012. Methodology: We included 45 children with autism (36 males and 9 females, age-range from 3 to 11 years). 42 children of the same age were selected as a control group. The diagnosis of autism was made based on the criteria of autistic disorders as defined in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM IV) (American Psychiatric Association, 1994). Results: The total GSH content in autistic patients was significantly lower compared with the control group (0.24 ± 0.162 vs. 0.94 ± 0.115, respectively, p ≤ 0.001). Higher serum CAT, MDA and 8OHdG levels were found in children with autism compared with controls (CAT, 2.836 ± 0.479 vs. 0.689 ± 0.157, p ≤ 0.001; MDA 8.6 ± 0.5 vs. 1.76 ± 0.33 p ≤ 0.001, and 8OHdG 13.134 ± 1.33 vs.1.46 ± 0.326, p ≤ 0.001). Conclusion: The present study supports the notion that oxidative stress is associated with autism, but additional researches are needed to investigate how it may contribute to autistic pathophysiology and these studies are currently in progress.
ABSTRACT
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno degenerativo hereditario que afecta a personas con predisposición genética. No existe hasta hoy un tratamiento efectivo; la enfermedad avanza lentamente y el paciente termina en incapacidad o muerte después de 15 o 20 años. Los estudios relacionados con el tratamiento de las manifestaciones clínicas que aparecen en la enfermedad, incluyen tratamientos medicamentosos y el uso de trasplante de células. En la actualidad se conoce que es posible reproducir algunas características de la enfermedad en modelos experimentales para ensayar posibles terapéuticas (ej. el modelo de lesión estriatal por inyección de ácido quinolínico; [AQ]). No se conoce el efecto restaurativo de las células de médula ósea (CMO) en este modelo. Objetivos: 1) Caracterizar morfológicamente la lesión por inyección intraestriatal de AQ. 2) Caracterizar inmunocitoquímicamente las CMO. 3) Evaluar la concentración óptima de CMO para el trasplante en el modelo y 4) Evaluar el estado funcional del trasplante de CMO, a través de la conducta motora.
Huntington Disease (HD) is a heritable neurodegenerative disease that affects people with genetic history. Until today, an effective treatment doesn't exist; the illness advances slowly and the patient finishes in inability or death after 15 or 20 years. The studies related with the treatment of the clinical manifestations, include treatments with medications and the use of cells transplant. At the present time it is known that it is possible to reproduce, some characteristics of the disease in experimental models for to use possible therapies [example: estriatal lesion of quinolínico acid; (QA)]. the restorative effect of the bone marrow cells (BMC) is not known in this model. Objectives. 1) characterizationmorphofological of the estriatal lesion whith QA. 2) to characterization immunochemical of BMC. 3) to evaluate the BMC concentration for the transplant and 4) to evaluate the functional state of BMC transplant, through the motor behavior.
Subject(s)
Huntington Disease/chemically induced , Huntington Disease/radiotherapy , Huntington Disease/blood , Huntington Disease , Bone Marrow/abnormalities , Bone Marrow/blood supplyABSTRACT
Aunque la manipulación farmacológica de los sistemas glutamatérgico y colinérgico se ha tratado en modelos experimentales de enfermedad de Parkinson (EP), pocos autores han realizado estudios de esta temática a nivel del núcleo pedunculopontino (NPP). El presente trabajo aborda los cambios en las concentraciones extracelulares (CE) de glutamato (Glu) y ácido δ-amino butírico (GABA) en el NPP de ratas hemiparkinsonizadas por inyección de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) y sometidas a infusión local de MK-801 (10 µmol/L) o (-) nicotina (10 mM). La infusión se realizó mediante microdiálisis cerebral y la determinación de CE de neurotransmisores se realizó a través de cromatografía líquida de alta resolución acoplada a detección de fluorescencia. La infusión de MK-801 en el NPP produjo disminución significativa de CE de Glu (p< 0,01) y de GABA (p < 0,01) en ratas hemiparkinsonizadas y controles. La infusión de (-) nicotina mostró un incremento significativo de CE de Glu (p < 0,001) y GABA (p< 0,001) en el NPP de ratas hemiparkinsonizadas y controles. El bloqueo local de receptores NMDA por MK-801 facilita la interacción de Glu con sus receptores metabotrópicos que participan en mecanismos de inhibición presináptica y bloquean la liberación de neurotransmisores. Mientras que la infusión de nicotina en el NPP suma los efectos de activación de los receptores nicotínicos a los cambios conocidos en la neurotransmisión glutamatérgica y gabaérgica en el NPP en parkinsonismo. La infusión de fármacos glutamatérgicos y colinérgicos en el NPP, impone un reajuste a la neurotransmisión a este nivel que se añade a los cambios neuroquímicos asociados a denervación dopaminérgica.
Although the pharmacological manipulation of the glutamatergic and cholinergic systems have been studied in animal models of Parkinson´s disease (PD), only some authors have done work on this topic at the pedunculopontine nucleus (PPN). The present work studied the changes in glutamate (Glu) and δ-aminobutyric acid (GABA) extracellular concentrations (EC) in the PPN from hemiparkinsonian rats by 6hydroxydopamine injection. The rats were locally perfused by MK-801 (10 µmol/L) or (-) nicotine (10 mM) solutions by cerebral microdyalisis. The biochemical studies were carried out through high performance liquid chromatography coupled to fluorescence detection. MK-801 infusion induced a significant decrease of Glu (p< 0.01) and GABA (p< 0.01) EC in PPN. On the other hand (-) nicotine infusion induced a significant increase of Glu (p< 0.001) and GABA (p< 0.001) EC in PPN from hemiparkinsonian rats. The local blockade of NMDA receptors by MK-801 infusion facilitates the interaction between Glu and their metabotropic receptors that take part in presynaptic inhibition mechanisms and interfere with neurotransmitters release. Meanwhile, the nicotine infusion sums the effects of nicotinic receptor activation with the glutamatergic and gabaergic neurotransmission changes produced in the PPN in the parkinsonian condition. The cholinergic and glutamergic drug infusion in PPN impose a new adjustment to the neurotransmition at this level that is added to the neurochemical changes associated to dopaminergic denervation.
ABSTRACT
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno degenerativo de Weiss de origen hereditario. Hasta el momento no existe un tratamiento efectivo para la enfermedad que inexorablemente después de transcurridos 15 a 20 años, evoluciona hacia incapacidad total o muerte. En este trabajo se revisan las características clínicas y morfológicas de la EH y los modelos experimentales más utilizados para su estudio tomando como fuente, artículos indexados en la base de datos Medline publicados en los últimos 20 años. Se valoran las ventajas y desventajas de estos modelos y su perspectiva para el desarrollo de ensayos clínicos. El consenso de lo reportado plantea que de los modelos tóxicos, los inducidos por neurotoxinas tales como ácido quinolínico parecen ser los más adecuados para reproducir las características neuropatológicas, y por otro lado los modelos genéticos contribuyen con más evidencias al conocimiento del origen etiológico de la enfermedad. Numerosos tratamientos han sido aplicados en el manejo de las manifestaciones clínicas que aparecen en EH, sin poder detener o disminuir las afectaciones que derivan de la pérdida neuronal. La sintomatología clínica ha sido posible reproducirla, al menos en parte, en animales de experimentación lo que ha permitido realizar ensayos terapéuticos. Desde el punto de vista de tratamiento, lo que más promisorio parece ser, la terapia celular con células provenientes de diferentes fuentes y dentro de ellas las no neurales, que implican menor censura ética y mayor factibilidad de obtención para la aplicación en los enfermos. Por otro lado el desarrollo de la tecnología del ARN de interferencia, emerge como una herramienta terapéutica potencial para el tratamiento de EH, así como para responder interrogantes básicas relacionadas con el desarrollo de la enfermedad.
Huntington'disease (HD) is a degenerative dysfunction of hereditary origin. Up to date there is not, an effective treatment to the disease which having lapsed 15 or 20 years advances inexorably, in a slow form, toward the total inability or death. This paper reviews the clinical and morphological characteristics of Huntington's disease as well as the experimental models more commonly used t study this disease, having as source the articles indexed in Medline data base, published in the last 20 years. Advantages and disadvantages of all experimental models to reproduce the disease as well as the perspectives to therapeutic assay have been also considered. The consent of outline reported about the toxic models, those induced by neurotoxins such as quinolinic acid, appears to be the most appropiate to reproduce the neuropathologic characteristic of the disease, an genetic models contributing with more evidence to the knowledge of the disease ethiology. Numerous treatments ameliorate clinical manifestations, but none of them has been able to stop or diminish the affectations derived from neuronal loss. At present time it is possible to reproduce, at least partially, the characteristics of the disease in experimentation animals that allow therapy evaluation in HD. From the treatment view point, the more promissory seems to be transplantation of no neuronal cells, taking into account ethical issues and factibility. On the other hand the new technology of interference RNA, emerges as a potential therapeutic tool for treatment in HD, and to respond basic questions on the development of the disease.
ABSTRACT
La Terapia Génica es una metodología que aborda la inserción de material genético en un individuo para tratar una enfermedad ya sea de forma directa (in vivo) o indirectamente, a través del uso de células como vehículo de liberación (ex vivo). La aplicación de este procedimiento conlleva la aparición de riesgos, por lo cual ha despertado un gran dilema ético. Hasta el momento, en humanos, solo se ha practicado la terapia somática y a pesar de que se ha avanzado considerablemente en las investigaciones y ensayos, aún existen problemas que limitan su uso. Tal es el caso del empleo de vectores virales que pueden causar inflamación y toxicidad en el tejido hospedero. La posibilidad de aplicación de la Terapia Génica depende de múltiples factores como son:tipo y patrón de herencia, tipo de mutación, tamaño del gen,control génico ytejido donde se manifieste la enfermedad.A pesar de las dificultades que aún se presentan, existe un consenso a favor de la aplicación de este procedimiento, siempre y cuando los beneficios sean mayores que los riesgos. La terapia germinal ha sido rechazada por muchos científicos porque sus ventajas no compensan los peligros asociados a la misma, además de que existen alternativas terapéuticas con el mismo potencial y que no comparten los mismos riesgos. Hasta el momento, se han realizado varios protocolos clínicos de Terapia Génica y los resultados han sido prometedores lo que posibilita la continuación de su aplicación en un futuro inmediato.
Genetic therapy is a methodology that approaches the incorporation of genetic material in an individual to treat a disease by direct way (in vivo) or in an indirect way through the use of cells as a vehicle of liberation (ex vivo). This procedure's application carries on the onset of risks; therefore it has awakened a great ethical dilemma. So far, in humans, only somatic practice therapy has been done and even when great advances have been achieved in research and assays, there are still limiting problems for its use. That is the case of viral vectors that can cause inflammation and toxicity in the host. The possibility of genetic therapy application, depend on numerous factors such as: type and pattern of inheritance, mutation type, gene size, genetic control and the tissue where the disease is patent. In spite of the still present difficulties, there is a consensus in favour of this procedure's application as long as the benefits are greater than risks. Germinal therapy has been rejected by many scientists because its advances do not compensate the associated dangers, besides; there are better therapeutic alternatives without the risks. So far, several clinical protocols of genetic therapy have been done and they show promising results, which allow the continuation of its application in an immediate future.